Повтарящи се спонтанни аборти

Прогнозата при жени със спонтанни аборти често е благоприятна, дори без лечение

 

32-годишна жена идва за изследване след 3 последователни спонтанни аборта. Преди абортите тя е имала една успешна бременност. Пациентката не съобщава за медицински проблеми и минали хирургични интервенции. При първия аборт в 7 седмица е започнало кървене и контракции и при последващият ултразвуков преглед се установява празен сак с размери, съответстващи на 6 седмица. Следващата бременност на пациентката завършва с аборт в 8 седмица. Третият спонтанен аборт е установен с ултразвукови данни за мъртъв ембрион, отговарящ на 7,5 седмици. Какви изследвания и какво поведение би следвало да се предприеме в този случай?

 

Клиничният проблем

Спонтанен e аборт при загуба на ембриона преди 20 седмица на бременността. В 10% от бременностите спонтанният аборт е клинично разпознаваемо събитие, в други 20% от бременностите се проявява само като временно повишаване на нивото на хормона хорионгонадотропин преди или около датата на менструацията. Мнозинството от спонтанните аборти преди 10 седмица се дължат на хромозомни бройни аномалии (анеуплоидии) вследствие на ненаследствени, нововъзникнали грешки в разделянето на хромозомите. Такива събития са по-чести при много ранните аборти. Честотата на спонтанните аборти се повишава, ако възрастта на жената е по-ниска от 18 г. или по-висока от 35 г., при нарастващ брой на предишни спонтанни аборти и бременности. Рязкото покачване на спонтанните аборти при жени над 35 г. отчасти се дължи на увеличената честота на хромозомните бройни аномалии в съчетание с по-стари яйцеклетки.

 

Повтарящи се спонтанни аборти, определени като загуба на три или повече последователни бременности, се наблюдават при около 1% от двойките, желаещи да имат деца. Тази честота е по-висока от очакваната, ако повторенията са случайни, което предполага наличие на предразположение при някои двойки. Много експерти считат, че два последователни спонтанни аборта са достатъчни за диагнозата повтарящи се аборти. Два последователни аборта се наблюдават при около 5% от репродуктивно активните двойки и по-често при жени на 35 и повече години. При много двойки изследването не разкрива причината, а в някои случаи то води до находки, които нямат пряка връзка с аборта или ненужно лечение.

 

Повечето жени със повтарящи се спонтанни аборти имат повтарящи се ранни аборти – нарушение в развитието на видим на ултразвук ембрион или ембрионална смърт преди 10 седмица на бременността, независимо че проявите и симптомите на аборта (вагинално кървене или контракции) могат да се появят след 10 седмица на бременността. Значителна част от повтарящите се ранни аборти се дължат на бройни хромозомни аномалии на плода. Това е по-рядко при спорадичните (единични) аборти.

 

По-малка част от жените с повтарящи се аборти имат късни аборти (смърт на ембриона след 10-та седмица от бременността), обикновено преди 15 – 16 седмица. Причините и честотата на късните аборти могат да се различават от тези при ранните.

Повтарящите се спонтанни аборти са силно стресиращ проблем. Често причината е неясна или многофакторна и объркването и липсата на информация водят до тревога за двойката и лекуващия лекар.

Стратегии и изследване

Лекарят следва да определи вида на предшестващите аборти, особено по отношение на актуалната гестационна възраст в момента на смъртта на плода (а не началото на симптомите).

 

Медицинската и акушерската анамнеза трябва да е насочена към всякакви симптоми, характерни за антифосфолипиден синдром (напр. тромбоза или фетална смърт) или възможни аномалии на матката.

 

Не добре контролиран диабет или болест на щитовидната жлеза през ранната бременност са свързани с аборти, но добре контролираните не са. Изследване за тези болести не се препоръчва при единствено показание спонтанни аборти. Затлъстяване, тютюнопушене, употреба на алкохол и умерен до висок прием на кофеин могат да бъдат свързани с повтарящи се спонтанни аборти, но причинно-следствените връзки между тези фактори и спонтанните аборти не са изследвани изчерпателно и са несигурни. Няма сигурни доказателства, че физическата активност, включително сексуалната активност и физическите упражнения, причиняват спонтанни аборти.

Антифосволипидни антитела

Пет до 15% от жените с повтарящи се спонтанни аборти имат значими титри (концентрация) на антофисфолипидните антитела. Антифосфолипидни антитела се намират при 2 до 5% при жени без спонтанни аборти. Тъй като резултатите могат да бъдат преходно положителни след инфекция, антифосфолипиден синдром се диагностицира само при два положителни теста, проведени в интервал от 12 или повече седмици.

 

Тромбофилии (склонност към тромбози)

Често пециентките с повтарящи се спонтанни аборти се изследват за тромбофилия въпреки че не е сигурно, че този скрининг е с основание. Проучвания при пациенти и контроли показват умерена връзка - от 2 до 3 пъти по-висока честота на мутации във фактор V Лайден и протромбин G20210 A при групата с повтарящи се спонтанни аборти. Връзката е по-силна при фетална смърт, като мъртво раждане след 20 седмица, отколкото при наличие на повтарящи се ранни спонтанни аборти. Няколко големи проспективни кохортни изследвания не са показали значима връзка между тромбофилиите и спорадичните (единични) спонтанни аборти. Тярбва да се отбележи, че много от тромбофилиите са чести в общата популация и по-голямата част от жените с тромбофилии имат нормални бременности.

Акушерски преглед

Малформации на матката , най-често двурога матка или с преграда се установяват при 10 до 25% от жените с повтарящи се спонтанни аборти и само при 5% от контролите (без спонтанни аборти). Изследване на маточната кухина при жени с повтарящи се аборти (най-вече за маточна преграда) се препоръчва от професионалните организации. Предполага се, че в основата на абортите при наличие на маточна преграда е съдовата недостатъчност.

Хромозомни пренареждания

При 3 до 6% от случаите на повтарящи се спонтанни аборти се установява балансирано хромозомно пренареждане при единия от партньорите (по-често при жената). Най-честата аномалия е транслокация – реципрочна или робертсонова (включваща хомоложните или нехомоложните хромозоми – 13,14,15,21 и 22). Изследването на родителите е скъпо и не винаги се покрива от осигурителните фондове. Тъй като няма данни, че провеждането на ин витро (IVF) оплождане с преимплантационна диагноза подобрява прогнозата в сравнение със спонтанното зачеване, някои двойки могат да решат да не провеждат цитогенетичен хромозомен анализ.

Хромозомно изследване на материал от абортирания плод

Въпреки наличието на противоречия, някои експерти препоръчват кариотипиране (цитогенетичено хромозомно изследване) на абортирания плод при двойки с повтарящи се аборти за да се избегне ненужно изследване и лечение и поради факта, че наличието на бройни хромозомни аномалии (анеуплоидии) при плода показва по-голяма вероятност за успех при последваща бременност. Ако хромозомният анализ не е възможен поради неуспешно клетъчно култивиране, може да се има предвид провеждане на array CGH или изследване най-честите хромозоми, причина за аборти чрез ДНК анализ Тези методи дават по-голямата информация в сравнение със цитогенетичния анализ, тъй като могат да открият по-малки участъци от хромозомите в сравнение с тези идентифицирани при рутинния цитогенетичен хромозомен анализ. ДНК методите не могат да идентифицира балансирани транслокации.

Бактериални и вирусни инфекции

Въпреки че всяка бактериална или вирусна инфекция, проникнала в матката може да причини спорадични (единични) спонтанни аборти, няма доказана инфекциозна причина за повтарящи се спонтанни аборти. Поради това скринингови тестове за уреаплазма, хламидия и други инфекциозни агенти не се препоръчват при изследване на повтарящи се спонтанни аборти.

 

Изследване на прогестеронова недостатъчност

Въпреки че прогестероновата недостатъчност през лутеалната фаза водеща до неадекватна подготовка на ендометриума е предполагаема причина за спонтанни аборти, скрининг за такава би бил проблематичен поради липсата на ясна граница на нормалните прогестеронови нива кървта. Те варират значително при различните индивиди и измерването на прогестерона не е пряко свързано с други маркери за ендометриалната функция. Поради това диагностиката на това предполагаемо нарушение чрез ендометриален хистологичен микроскопски анализ или измерване на прогестероновите нива не се препоръчва.

 

Имунологични изследвания

Имунологични изследвания като HLA типове за имунна реактивност на майката срещу бащата или определяне на левкоцитните популации се препоръчва от някои лекари въз основа на хипотезата, че повтарящи се спонтанни аборти могат да се причиняват от майчино имунологично отхвърляне на зародиша като „чужд”. Повечето специалисти не подкрепят такова изследване поради липса на ясни доказателства на алоимунна причина за повтарящи се спонтанни аборти при човека и липса на данни, че такъв скрининг за алоимунизация с последващо лечение в идентифицираните случаи подобрява клиничната прогноза.

Лечение и поведение

Прогнозата при жени със спонтанни аборти често е благоприятна, дори без лечение.

В едно от най-големите проучвания на лечение при жени с 4,2 последователни повтарящи се аборти с неизяснена причина на средна възраст 32.7 г. са сравнени две групи бременни: подложени на лечение и контролна (плацебо ). И при двете групи се достига до раждане на живо дете в 65%. Други проучвания показват дори по-добра прогноза с провеждането на чести прегледи и ултразвуково проследяване на бременността, започващи в ранна бременност и обхващащи първите три месеца. Вероятно това се дължи на осигуряване на спокойствие на бъдещата майка.

 

Антикоагулантна терапия

Две клинични проучвания при жени с повтарящи се спонтанни аборти и няколкократно положителни проби за антифосфолипидни антитела показват по-добра прогноза с прием на профилактични дози нефракциониран хепарин (5000 U подкожно два пъти дневно) и ниски дози аспирин в сравнение със самостоятелен прием само на аспирин. Тази стратегия стана стандартно лечение за повтарящи се спонтанни аборти в следствие на антифосфолипиден синдром, въпреки че две по-нови контролирани (рандомизирани) проучвания при жени с този синдром не показват значимо подобрение в прогнозата при прием на нискомолекулен хепарин и ниски дози аспирин в сравнение със самостоятелен прием на аспирин.

 

За разлика от предишните положителни проучвания, отрицателните проучвания включват жени с ниски нива на антифосфолипидни антитела, приемащи нискомолекулен хепарин (а не нефракциониран хепарин) показват висок процент на живите раждания при жени, приемащи само ниски дози аспирин. Подобрен процент на живи раждания се съобщава и при някои, но не всички проучвания на хепаринова профилактика (със или без аспирин) при жени с наследствена тромбофилия повтарящи се спонтанни аборти или фетална смърт. Поради това ролята на това лечение специално за профилактика на повтарящи се спонтанни аборти остава противоречива.

 

Жени с прекарана тромбоза, при които е диагностициран антифосфолипиден синдром или наследствена тромбофилия следва да приемат подходяща доза нефракциониран или нискомолекулен хепарин.

 

При жени с неизяснени повтарящи се аборти е честа практика да се прилага емпирично лечение с ниски дози аспирин, профилактични дози нискомлекулен хепарин или и двете. Две нови, контролирани проучвания, включващи жени с неизяснени повтарящи се аборти не показват подобрение в процента на живи раждания с употребата на ниски дози аспирин самостоятелно или в съчетание с нискомолекулен хепарин. Поради това този подход не се препоръчва извън клинични проучвания.

 

Лечение на аномалиите на матката

Повечето специалисти препоръчват хирургична корекция на маточната преграда при жени с повтарящи се аборти; тази препоръка се основава на ретроспективни, неконтролирани наблюдения и серии от отделни случаи. Липсват данни от проучвания с добре формулиран дизайн, подкрепящи тази практика. Маточни прегради са установявани и при жени с нормални бременности. Високата вероятност за успешна бременност при нераждали жени с преграда, както и добрата прогноза без хирургична намеса, са аргументи срещу хирургичната корекция на маточна преграда при нераждали жени. Повечето жени с двурогова или еднорогова матка имат благоприятна акушерска прогноза и хирургичната корекция на тези аномалии е по-инвазивна от корекция (резекцията) на преграда (септум) и е свързана с по-висок риск от усложнения, корекцията на тези аномалии не се препоръчва принципно.

 

Лечение на генетични аномалии чрез преимплантационна диагностика

Въпреки че прогнозата варира в зависимост от аномалията, изходът на бременността при двойки с балансирана хромозомна аномалия е по-благоприятен отколкото се очаква. Общо има до 70% вероятност от успешно живо раждане без прилагане на интервенция. Рискът от раждане на дете с транслокационна тризомия (три хромозоми вместо две) е малък . Той е по-нисък от 1%. Ин витро (IVF) с преимплантационна генетична диагноза е прилагана за предотвратяване на такъв изход. Високата вероятност за нормално или дете с балансирана траслокация без прилагане на такава интервенция поставя прилагането й под въпрос.

 

За повишаване на вероятността от успешна бременност се препоръчва преимплантационено генетичено изследване на биопсирани бластомери при „ин витро” с цел предотвратяване трансфера на хромозомно абнормни ембриони при двойки с нормален набор от хромозоми (кариотипи). Този подход не се подкрепя от данни на адекватно проведени контролирани проучвания. Също така, при контролирано проучване на жени, подлежащи на IVF с повишен възрастов (над 35 години) риск за спонтанни аборти, прилагането на IVF с преимплантационен генетичен скрининг не повишава значимо вероятността от успешно живо раждане. Този резултат може да бъде обяснен частично от хромозомен мозаицизъм при ранните ембриони, с разминаване между хромозомите в биопсираните бластомери и тези при бебето. Предвид тези данни и при липсата на убедителни доказателства за успех, преимплантационен генетичен скрининг не се препоръчва при двойки с неизяснени повтарящи се аборти.

 

Имунологични интервенции

Въпреки хипотезата, че алоимунитетът е вероятна причина за повтарящи се аборти, контролирано проучване на имунизация с бащини левкоцити не показва повишение на процента живи раждания, и Америкавската агенция по лекарствата (FDA) изисква investigational drug approval за прилагането на този биологичен продукт. В допълнение обзор на седем проучвания показва, че интравенозно прилаганият имуноглобулин (имуновинин и др.) няма значим ефект по отношение на процента живи раждания при двойки с повтарящи се спонтанни аборти.

 

ЗОНА НА НЕСИГУРНОСТ

Някои автори поставят под въпрос връзката на повтарящите се спонтанни аборти с антифосфолипидни антитела и скорошно международно проучване достига до извода, че последващи изследвания чрез стандартизиран тест за антифосфолипидни антитела с потвърждаване в централна референтна лаборатория биха били информативни. Антикоагулантна терапия често се предписва на жени с данни за спонтанни аборти и антифосфолипидни антитела и се препоръчва в публикуваните препоръки, въпреки че разминаващите се резултати от последните проучвания създават противоречия в областта..

Лечението на жени със спонтанни аборти и наследствена тромбофилия не е изследвано достатъчно и поради това не могат да бъдат дадени препоръки относно ефикасността на това лечение. Очакват се резултатите от завършено клинично проучване (ниско молекулен хепарин и/или аспирин при профилактика на повтарящи се спонтанни аборти, включващо жени с повтарящи се аборти и наследствена тромбофилия. Последните изследвания не показват, че лечението с нискомолекулен хепарин и ниски дози аспирин при жени с повтарящи се спонтанни аборти е с добър ефект.

 

В процес са допълнителни изследвания с нискомолекулен хепарин при жени с неясни спонтанни аборти (Превенция на неизяснени спонтанни аборти чрез Еноксипарин [NCT00740545] и ефективност на лечението с Далтепарин като интервенция при повтарящи се аборти [NCT00400387]).

 

Вероятно генетични аномалии, които не се установяват с хромозомния анализ играят роля при някои случаи на спорадични или повтарящи се аборти. Много моногенни (наследствени) болести са свързани с повтарящи се аборти. Генетичните аномалии, съобщавани като свързани с повтарящи се спонтанни аборти, включват: нарушена инактивация на Х-хромозомата, граничен плацентарен мозаицизъм, аномалии в спермалната ДНК и малки делеции или дупликации, установени чрез ДНК анализ и ДНК чипове.

 

Множествени вътремускулни и субмукозни фиброиди на матката се свързват с повишен риск от бременности, завършващи със спонтанен аборт. Положителният ефект от миомектомия (премахване на миома) е несигурен и се подкрепя само от отделни съобщения за по-добър изход след хирургична интервенция отколкото преди такава. По-разширена хирургична намеса за отстраняване на маточни миоми чрез лапароскопия или лапаротомия представлява риск за последващите бременности, като например, руптура (разкъсване) на матката. Ефектът от хирургичната интервенция относно вероятността за последващ аборт е несигурен.

 

Рискът от спонтанни аборти може да бъде повишен при жени с поликистозен яйчников синдром. Процентът на последващ аборт при жени с повтарящи се аборти и поликистозни яйчници, установени на ултразвуков преглед не е по-висок от този при жени с повтарящи с аборти, без поликистозни яйчници. Рискът за спонтанен аборт след стимулиране на овулацията не е значимо по-висок при жени с поликистозен овариялен синдром отколкото при други жени.

 

Потискането на лутеинизиращия хормон с дългодействащи агонисти на гонадотропин-освобождаващия хормон при жени с поликистозен овариален синдром, повтарящи се спонтанни аборти и хиперсекреция на лутеинизиращия хормон не подобряват процента на успешни бременности при рандомизирано, контролирано проучване.

 

Някои проучвания установяват по-висока инсулинова резистентност при жени със спонтанни аборти от тази при жени с подобен индекс на телесното тегло и успешни бременности, дори при липса на поликистозен овариален синдром. Въпреки че липсват данни относно приема на метформин при жени с повтарящи се спонтанни аборти, не е доказано, че употребата му намалява риска от спонтанни аборти сред жени с поликистозен овариален синдром.

 

 

ПРАВИЛА И НАСОКИ

 

Американският колеж по акушерство и гинекология, Кралският колеж по акушерство и гинекология и Американската асоциация по репродуктивна медицина публикуват правила за изследване и лечение на повтарящи се спонтанни аборти. Представените тук препоръки принципно се припокриват с тези правила (Табл. 1).

 

Таблица №1. Изследване на жена с повтарящи се спонтанни аборти

 

 

Изследване

Забележка

Медицинска анамнеза

Определяне на вида и гестационната възраст на преембрионалната, ембрионалната или феталната смърт, ако такава информация е достъпна.

Преембрионалните и ембрионалните загуби преди 10 г.с. са най-честия тип спонтанни аборти, въпреки че началото на симптомите може да бъде по-късно.

Търсене на симптоми, насочващи към антифосфолипиден синдром

Симптомите включват тромбози, фетална смърт, автоимунна болест и тромбоцитопения (намален брой тромбоцити).

Оценка на анамнестични данни за малформация на матката при пациентката (установени при предишно ултразвуково изследване или при коремна хирургическа интервенция

Минали гинекологични усложнения като преждевременно раждане или седалищно предлежание могат да бъдат насочващи към възможна аномалия на матката.

 

Оценка дали пациентката е имала друга бременност или дете с вродена аномалия

Определяне дали пациентката има данни за симптоми, насочващи към болести на щитовидната жлеза или диабет

Вродената аномалия насочва към възможни аномалии в хромозомите (кариотипа) на родителите, въпреки че такива може да има и при липсата на анамнестични данни.

 

Клинично изследване

Провеждане на изследване на таза с насоченост към находка на аномалии на матката или маточната шийка

Изследване на пациентката за други симптоми насочващи към болест на щитовидната жлеза или диабет

 

Препоръчителни изследвания

Антилупосни антитела,

антикардиолипинови антитела,

анти-β2-гликопротеин І антитела

 

Изследването се оценява като положително или отрицателно; нивата на антикардиолипинови и анти-β2-гликопротеин І антитела са клинично значими само в средно до високи титри, дефинирани от лабораторията; антифосфолипиден синдром се диагностицира при наличие на двукратно положителен тест в интервал от поне 12 седмици

Сонохистерография – изследване с ултразвук (видеозон)

Сонохистерографията и хистеросалпингографията са неинвазивни скринингови методи за изследване на маточната кухина и форма;

ЯМР, хистероскопия или и двете могат да бъдат по-информативни, но са по-скъпи и инвазивни; всички са полезни при установяване на аномалия на матката.

Хромозомен анализ на бащата и майката

Кариотипирането на родителите е скъп анализ, разходите за който не се покриват от съответните финансиращи институции; Тъй като опциите за лечение са ограничени и не подобряват резултатите от спонтанното зачеване, някои двойки могат да решат да не провеждат това изследване

Хромозомен анализ на абортивния материал

Кариотипирането на абортивен материал е противоречиво, но установяването на бройни хромозомни аномалии може да насочи към по-благоприятна прогноза при следваща бременност и да предотврати бъдещи ненужни изследвания и лечение.

Други лабораторни изследвания (напр. ТСХ, скрининг за диабет), ако има показания от анамнезата и клиничното физикално изследване

 

 

 

 

ЗАКЛЮЧЕНИЯ И ПРЕПОРЪКИ

 

При пациентка с повтарящи се спонтанни аборти като жената, описана по-горе, се препоръчва:

 

1.       Снемане на медицинска анамнеза (с насочено внимание към прекарани лични или фамилни тромбози, автоимунни заболявания, клинично проявен диабет или заболяване на щитовидната жлеза).

2.       Изследване за антифософлипидни антитела, аномалии на матката и възможни хромозомни аномалии при родителите.

 

3.       Препоръчва се даването на хепарин в профилактична доза и ниска доза аспирин при следваща бременност при жени с антифосфолипиден синдром, въпреки въпросителните, възникнали при последните проучвания, относно нуждата от хепарин при жени без история за тромбози.

 

4.       Предвид последните проучвания, показващи липса на ефект от антикоагулантна терапия при жени с неизяснени (идоапатични) спонтанни аборти, за момента не се препоръчва антикоагулантна терапия при други жени с повтарящи се аборти.

5.       Повечето експерти препоръчват лечението на маточна преграда или вътрематочни аномалии чрез хистероскопия преди настъпването на следваща бременност, но липсват данни от контролирани проучвания, демонстриращи, че тази стратегия подобрява прогнозата.

 

6.       Някои експерти препоръчват ин витро оплождане (IVF) с преимплантационна генетична диагноза при двойки, при които единият или и двамата са носители на балансирана транслокация, но тази процедура е скъпа и може би не подобрява процента живи раждания в сравнение с естественото забременяване..

7.       Изследването на хромозомите (кариотипа) на плода при последователни аборти могат да имат емоционална полза и умерена прогностична стойност, но ефектът на тази информация при вземането на клинично решение е несигурен.

 

Двойките трябва да бъдат информирани, че липсват убедителни доказателства, подкрепящи много от честите интервенции при спонтанни аборти и че наблюдението е разумна стратегия, тъй като без интервенция последващата бременност завършва с живо раждане при около две трети от двойките.