Мускулна дистрофия Дюшен/Бекер (OMIM 310200)

Кликнете тук,за да порчетете за мускулна дистрофия Дюшен/Бекер в OMIM базата данни

Мускулната дистрофия Дюшен / Бекер (DMD/BMD) е най-честото невромускулно заболяване унаследяващо се по Х-срързан рецесивен начин. Засяга 1: 3 500 живородени момчета. Най-честите мутации са големи делеции (най-малко един екзон) в дистрофиновия ген, причиняващи 60-70% от случаите на болни. В около 10% от пациентите генетичния дефект е дупликация и 1/3 от случаите се дължат на точкови мутации. Напоследък повече от 200 различни точкови мутации по протежение на дистрофиновия ген са били определени.

Методи за мутационен анализ

Беше направен делеционен скрининг чрез мултиплетни амплификации на 18 екзона (3, 4, 6, 8, 12, 13, 17, 19, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 51, 52 и 60) в „горещи” делеционни участъци на дистрофиновия ген. Делеционните точки бяха определени прецизно чрез амплификация на допълнителни генни фрагменти. Тридесет и два случая от група пациенти с неизвестен молекулярен дефект бяха тествани чрез SSCP анализ за точкови мутации. До сега бяха проверени 29 екзона (29.1% от кодидиращата секвенция).

Молекулни характеристики:

Делеции в DMD гена са били детектирани в 90 неродствени пациенти (63.4%). Само 9 делеционни точки не бяха прецизно определени. Бяха определени точкови мутации в 3 DMD пациенти. Резултатите са представени в таблицата по-долу:

N

Мутация

No на хромозомите

Честота %

1

Делеции

90

63.4

2

Точкови мутации

 -exon 16 2183G-->T (Nonsense)

 -exon 41 6053delC (Frame-shift)

 -exon 54 8169A-->G (Missense)

3/32

1/32

1/32

1/32

9.3

3.1

3.1

3.1

3

Неизвестна

49

34.5

Размера, локализацията и характеристиките на делециите в проби от български пациенти са доста различни от публикуваните данни за други популации. Широки вариации в честотата на интрагенните дистрофинови делеции бяха забелязани между различните популации, като най-ниския процент (37%) беше съобщен в проба от Израел и най-високия (69%) в Шотландия. Получените резултати от български пациенти (63.4%) бяха близки до тези на гръцките пациенти (63.3%) и различни от тези, съобщени за други съседни популации: Турция - 55%, Кипър – 56.4% [Kiriakides et al., лично съобщение].

Разпределението на делеционните точки по интрони за българските пациенти беше определено и резултатите бяха доста различни от това, което е било съобщено за (средната / общата) Европейска популация. Има висока концентрация от точки на счупване в интрон 50 и относително прекъсване на точки на счупване в интрон 44. Наличието на горещи точки за делеции в рамките на интрон 50 изглежда да бъде обща характеристика в извадките от проби на пациенти от Балканския регион. Това беше определено също за гръцката, турската [Тодорова и съавт., 1996] и кипърската извадка от пациенти, както и за групата пациенти от Израел и Финландия.

Скрининга за точкови мутации в групата на българските DMD/BMD пациенти откри три мутации, делеция на нуклеотид С с изместване на рамката на четене, едно безсмеслено и едно погрешно замествания, които не са били публикувани преди. Литературните данни относно точковите мутации по дължината на дистрофиновия ген са много ограничени за сега и популационни различия на техния тип и разпространение не магат да бъдат направени.

Безмисленото заместване в екзон 16 причинява много тежък DMD фенотип с ранна дегенерация, бърза прогресия и смърт на 17г. възраст. Майката на това момче, не е носител на мутацията, подсказвайки че мутацията се е появила де ново. Делецията с изместване на рамката на четене в екзон 41 е унаследена от майката на пациента. Момчето е твърде малко за да бъде клинично оценено. Мутацията на погрешно заместване в екзон 54 е също унаследена от майката на пациента, но за момента не е възможно да бъде определено дали това заболяване е причинено от тази мутация или от полиморфизма по протежение на екзона. Всички точкови мутации открити в извадката от български пациенти не са били публикувани преди в литературата.

Напоследък всички DMD/BMD пациенти без делеции или точкови мутации в дистрофиновия ген бяха проверени за мутации в калпаин 3 гена (LGMD 2A, CAPN3). Нашите резултати показват, че в 3 от 58 DMD/BMD семейства (5.2%) прецизната клинична диагноза е калпаинопатия.

 

върни се горе